北京大学，最新Science

2023-08-07

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2023年8月4日，北京大学姜长涛、乔杰、雷晓光、美国国立卫生研究院Frank Gonzalez及首都医科大学王广共同通讯在Science 在线发表题为“Microbial-host-isozyme analyses reveal microbial DPP4 as a potential antidiabetic target”的研究论文，该研究开发了一个酶活性筛选平台，以研究肠道微生物群衍生的酶如何影响宿主生理学，并发现二肽基肽酶4 (DPP4)在微生物群的特定细菌分类群中表达。

微生物DPP4能够降低活性胰高血糖素样肽-1 (GLP-1)，并破坏肠漏小鼠的葡萄糖代谢。此外，目前针对人DPP4的药物，包括西格列汀，对微生物DPP4的影响很小。通过高通量筛选，该研究发现daurisoline-d4 (Dau-d4)是一种选择性微生物DPP4抑制剂，可以改善糖尿病小鼠的葡萄糖耐量。

肠道微生物群通过产生多种代谢物和多种蛋白质和肽来促进宿主的正常和病理生理。虽然大多数肠道微生物群衍生的蛋白质的各种功能尚未确定，但一些研究表明，肠道微生物群可以产生与宿主类似功能的酶(微生物-宿主同工酶)。然而，在宿主和不同细菌物种中具有相似功能的蛋白质，即所谓的同工酶，可能缺乏序列保守性，因此基于测序的研究来鉴定此类同工酶可能不是鉴定它们或其生物学功能的可靠手段。

为了更好地识别微生物-宿主同工酶，该研究开发了一个基于活性的筛选平台，作为其发现和表征的框架，也可能代表疾病干预的目标，因为筛选的许多酶也参与宿主病理生理。在筛选过程中，作者从人和小鼠肠道微生物群中鉴定了同工酶，包括二肽基肽酶4 (DPP4)，这是治疗2型糖尿病(T2D)的重要治疗靶点。DPP4负责降解GLP-1(7-36酰胺)或GLP-1(7-37)，这两种GLP-1被称为“活性”GLP-1，由肠道肠内分泌L细胞分泌，主要通过激活GLP-1受体(GLP-1R)在餐后葡萄糖稳态协调中起重要作用。活性GLP-1的降解产物，GLP-1(9-36酰胺)或GLP-1(9-37)，不能激活GLP-1R，导致一般认为GLP-1的失活形式。活性GLP-1池和非活性GLP-1池之和等于总GLP-1池。

此外，在包括细菌和真菌在内的许多其他生物中发现了具有不同氨基酸序列的人类DPP4同源蛋白。例如，DPP4已被其他人在牙周病细菌中鉴定出来，当将其注射到小鼠体内时，它们的葡萄糖耐量发生了改变，这表明微生物DPP4在功能上与宿主DPP4相似。然而，目前临床针对人DPP4的DPP4抑制剂对牙周病细菌DPP4的抑制活性较低。虽然已经推测肠道微生物群具有DPP4样活性，但尚不清楚哪些特定的肠道共生菌产生DPP4同工酶，也不知道这种肠道微生物群衍生的DPP4可能对宿主健康产生什么影响。

该研究发现在肠道屏障受损的小鼠中，肠道微生物DPP4独立于宿主DPP4减少了活性GLP-1池，从而损害了宿主的葡萄糖稳态。用于治疗T2D的临床相关DPP4抑制剂，包括西格列汀，对肠道微生物DPP4的抑制作用较弱，这可能解释了某些T2D患者对西格列汀的不同反应。通过高通量筛选，作者发现Dau-d4是daurisoline (Dau)的衍生物，是一种特异性微生物DPP4抑制剂，主要通过作用于微生物DPP4 -宿主GLP-1轴来改善小鼠代谢功能障碍。该研究强调了靶向这种微生物酶在对当前使用的DPP2抑制剂反应不佳的T4D患者的临床治疗中的潜在价值。这种治疗这种常见慢性疾病的“药物治疗虫子”方法可以扩展到其他类似的人类疾病。

北京大学医学部博士后汪锴、基础医学院博士生张志威、北京大学第三医院杭婧副研究员、首都医科大学附属朝阳医院刘佳教授、北京大学化学学院博士郭富生为共同第一作者；北京大学医学部教授、北京大学第三医院特聘教授姜长涛，北京大学第三医院乔杰院士，北京大学化学学院雷晓光教授，美国国立卫生研究院Frank Gonzalez研究员，首都医科大学附属朝阳医院王广教授为共同通讯作者。本研究得到女性生育力促进全国重点实验室、血管稳态与重构全国重点实验室的大力支持，并由国家自然科学基金基础科学中心、重点项目、杰出青年科学基金以及国家重点研发计划基金等资助。

论文信息：

https://www.science.org/doi/10.1126/science.add5787